Sejam bem vindos ao nosso blog sobre a doença de batten

Esse blog foi criado por Sueli Fernandes mãe de um Anjo portador da terrivel doença de batten, ajudem-nos a divulgá-lo para que outras familias possam encontrar apoio e informações sobre a doença. meu email: sueli.fernandes3@gmail.com um abraço

13/07/2012

Estudo mostra ligação auto-imune em Doença de Batten Juvenil

 
Estudo mostra ligação auto-imune em Doença de Batten Juvenil


For years, researchers have tried to determine how the defective gene in juvenile Batten disease leads to the seizures, mental impairment, and other symptoms of this devastating childhood disorder. Durante anos, os pesquisadores têm tentado determinar como o gene defeituoso no juvenil doença de Batten leva a convulsões, retardo mental e outros sintomas desta doença devastadora infância. A new study shows that mice lacking the gene that is altered, or mutated, in this disorder have an immune reaction that disables an important enzyme in the brain. Um novo estudo mostra que os ratinhos sem o gene que é alterada, ou mutado, neste distúrbio têm uma reacção imune que desactiva uma enzima importante no cérebro. The study also found signs of this reaction in children with Batten disease. O estudo também encontrou sinais desta reação em crianças com doença de Batten. The finding provides a new clue about how Batten disease may damage the nervous system and could lead to treatments for the disorder. A descoberta fornece uma nova pista sobre como doença de Batten pode danificar o sistema nervoso e pode levar a tratamentos para o transtorno.

The study is the first to find evidence that the immune system plays a role in Batten disease. O estudo é o primeiro a encontrar evidências de que o sistema imunológico desempenha um papel na doença de Batten. The immune attack inactivates an enzyme called glutamic acid decarboxylase 65 (GAD65) that normally converts one neurotransmitter called glutamate into another, called gamma-aminobutyric acid or GABA. O ataque imunológico inactiva uma enzima chamada descarboxilase de ácido glutâmico 65 (GAD65) que normalmente converte um neurotransmissor chamado glutamato em outro, chamado ácido gama-aminobutírico ou GABA. The loss of the enzyme's activity leads to an excess of glutamate in the brain. A perda de actividade da enzima leva a um excesso de glutamato no cérebro.

"The bottom line is that these children have an autoimmune response to a protein (GAD65) that is important for neurological function," says David A. Pearce, Ph.D., of the University of Rochester School of Medicine and Dentistry in New York, who led the study. "A linha inferior é que estas crianças têm uma resposta auto-imune a uma proteína (GAD65) que é importante para a função neurológica", diz David A. Pereira, Ph.D., da Universidade de Rochester School of Medicine and Dentistry, em Nova York , que liderou o estudo. The study was funded in part by the National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) and appears in the June 1, 2002, issue of Human Molecular Genetics .* O estudo foi financiado em parte pelo Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Derrame (NINDS) e aparece na edição de 1 de junho de 2002, da Human Molecular Genetics. *

Juvenile Batten disease is a fatal, inherited childhood neurodegenerative disorder that results from mutations in a gene called CLN3. Juvenil doença de Batten é uma fatal, a desordem neurodegenerativa hereditária infância que resulta de mutações em um gene chamado CLN3. Symptoms of this disorder usually appear between the ages of 5 and 10 and may include vision problems, seizures, personality and behavior changes, slow learning, or clumsiness. Os sintomas desta doença aparecem normalmente entre as idades de 5 e 10 e podem incluir problemas de visão, convulsões, mudanças de personalidade e de comportamento, de aprendizagem lenta, ou falta de jeito. Over time, affected children suffer mental impairment, worsening seizures, and progressive loss of sight and motor skills. Com o tempo, crianças sofrem deficiência mental, convulsões, agravamento e perda progressiva da visão e habilidades motoras. The disease is usually fatal by the late teens or twenties. A doença é geralmente fatal pelos teens atrasados ​​ou twenties. Juvenile Batten disease is the most common of a group of disorders called neuronal ceroid lipofuscinoses, or NCLs. Juvenil doença de Batten é o mais comum de um grupo de desordens neuronais chamado Lipofuscinoses ceróide, ou LCN. NCLs are characterized by a buildup of pigments called lipofuscins in the body's cells. LCN são caracterizados por uma acumulação de pigmentos chamado lipofuscins em células do corpo.

In the new study, Dr. Pearce and colleagues examined two strains of mice in which the CLN3 gene is disabled, or "knocked out." No novo estudo, o Dr. Pearce e seus colegas examinaram duas linhagens de camundongos em que o gene CLN3 está desativado, ou "nocauteado". The CLN3 knockout mice develop symptoms that resemble those seen in human Batten disease. Os CLN3 camundongos desenvolvem sintomas que se assemelham aos observados na doença de Batten humana. The researchers found an autoantibody (immune system protein) that inhibits GAD65 in the bloodstreams of these mice. Os pesquisadores descobriram um anticorpo (proteína do sistema imunológico) que inibe GAD65 na corrente sanguínea desses ratos. Autoantibodies are generated when the immune system mistakenly begins attacking the body's own proteins. Os auto-anticorpos são gerados quando o sistema imunológico erroneamente começa a atacar proteínas próprias do corpo. The mice also had elevated levels of glutamate, reduced GAD enzyme activity, and an abnormal condition called reactive astrocytosis in the brain. Os ratinhos também tinham níveis elevados de glutamato, reduzida actividade da enzima GAD, e uma condição anormal chamado astrocitose reactiva no cérebro. Reactive astrocytosis is a proliferation of star-shaped cells called astrocytes and typically occurs after the brain is damaged in some way. Astrocitose reativa é uma proliferação de células em forma de estrela chamadas astrócitos e normalmente ocorre depois que o cérebro é danificado de alguma maneira. Gene analysis showed that the CLN3 knockout mice also had changes in the activity of several genes linked to the production and use of glutamate. Análise do gene mostrou que os ratinhos knockout CLN3 também teve alterações na actividade de vários genes relacionados com a produção e utilização de glutamato.

To see if children with Batten disease had an autoimmune reaction like the one seen in the mice, the researchers tested blood from 20 individuals with the disease. Para ver se as crianças com doença de Batten teve uma reação auto-imune, como o observado nos camundongos, os pesquisadores testaram o sangue de 20 indivíduos com a doença. They found that all of the children with Batten disease had autoantibodies to GAD65, while children without the disease did not have this autoantibody. Eles descobriram que todas as crianças com doença de Batten tinham anticorpos para GAD65, enquanto as crianças sem a doença não tem esse auto-anticorpos. "We tested a lot of children with Batten disease, and all of them have this antibody, so it is clearly some sort of clue as to what's going on in this disease," says Dr. Pearce. "Nós testamos um monte de crianças com doença de Batten, e todos eles têm este anticorpo, por isso é claramente algum tipo de pista sobre o que está acontecendo nesta doença," diz o Dr. Pearce. Postmortem brain tissue from another child who died with juvenile Batten disease showed both reactive astrocytosis and reduced GAD levels compared to normal individuals. Tecido cerebral post-mortem de outra criança que morreu com doença de Batten juvenil mostrou tanto astrocitose reativa e redução dos níveis de TAG quando comparados com indivíduos normais.

"This is the first study to show autoimmunity in a pediatric neurodegenerative disorder of genetic origin," says Giovanna Spinella, MD, a pediatric neurologist from NINDS. "Este é o primeiro estudo a mostrar uma desordem auto-imunidade em pediatria neurodegenerativa de origem genética", diz Giovanna Spinella, MD, um neurologista pediátrico do NINDS. "The finding also illustrates how studying rare disorders can provide new ways of understanding disease processes that may be applicable in a broader sense." "A descoberta também ilustra como estudar doenças raras podem proporcionar novas formas de compreender processos de doenças que podem ser aplicadas num sentido mais amplo."

Previous studies have shown that GABA-producing neurons are lost early in the course of Batten disease. Estudos anteriores demonstraram que o GABA produtoras de neurónios são perdidos no início do curso da doença de Batten. Since these neurons frequently contain GAD65, their loss may result from the immune reaction to this enzyme. Uma vez que estes neurónios contêm frequentemente GAD65, a sua perda pode resultar da reacção imune a esta enzima. The excess of glutamate also may lead to neuron death through a process called excitotoxicity, in which neurons die because they become overstimulated. O excesso de glutamato também pode levar à morte dos neurônios por meio de um processo chamado excitotoxicidade, em que os neurônios morrem porque sofrem uma hiperestimulação. The resulting neuron loss may lead to the learning impairments, movement problems, and other neurological symptoms of Batten disease. A perda de neurônios resultante pode levar a deficiências de aprendizagem, problemas de circulação, e outros sintomas neurológicos da doença de Batten. Because the autoantibody prevents glutamate - which increases nerve signaling - from being converted to GABA - which inhibits neuron activity - the autoimmune reaction also provides a plausible explanation for the seizures that occur in children with Batten disease, says Dr. Pearce. Como o auto-anticorpo impede glutamato - o que aumenta a sinalização nervosa - de ser convertido em GABA - que inibe a atividade dos neurônios - a reação auto-imune também fornece uma explicação plausível para as crises que ocorrem em crianças com doença de Batten, diz o Dr. Pearce. Researchers believe that many seizure disorders result from neurotransmitter abnormalities that cause too much nerve signaling. Os pesquisadores acreditam que muitos apreensão desordens resultam de alterações de neurotransmissores que causam a sinalização nervosa demais.

The researchers do not yet know how the lack of CLN3 causes the immune reaction, but they are planning additional studies to investigate that question. Os pesquisadores ainda não sabem como a falta de CLN3 faz com que a reação imunológica, mas eles estão planejando estudos adicionais para investigar esta questão. One possibility is that the loss of CLN3 may interfere with the function of GAD65 in a way that triggers the immune reaction, says Dr. Pearce. Uma possibilidade é que a perda de CLN3 pode interferir com a função de GAD65 de uma maneira que desencadeia a reacção imune, diz Dr. Pearce.

Autoantibodies to GAD have been detected in three other human diseases: stiff person syndrome (SPS), cerebellar ataxia, and late-onset insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM). Auto-anticorpos para GAD têm sido detectadas em três outras doenças humanas: síndrome pessoa rígida (SPS), ataxia cerebelar, e de início tardio mellitus insulino-dependente (IDDM). The autoantibodies in SPS and cerebellar ataxia inhibit GAD activity, while those in IDDM do not. Os auto-anticorpos no SPS e ataxia cerebelar inibir a atividade da GAD, enquanto aqueles em IDDM não. SPS and cerebellar ataxia are adult-onset neurological disorders that cause progressive muscle rigidity and spasms, symptoms that also occur in the late stages of Batten disease. SPS e ataxia cerebelar são adulto-início distúrbios neurológicos que causam rigidez muscular progressiva e espasmos, sintomas que também ocorrem nos estágios tardios da doença de Batten. A recently reported clinical trial by NINDS researchers found that immunotherapy significantly decreased stiffness and spasms in patients with SPS. Um ensaio clínico relatado recentemente por pesquisadores descobriram que a imunoterapia NINDS diminuiu significativamente a rigidez e espasmos em pacientes com SPS. Since juvenile Batten disease is linked to the same type of autoimmune response as SPS, immunotherapy may help to slow the progression of Batten disease, says Dr. Pearce. Desde juvenil doença de Batten é ligado ao mesmo tipo de resposta auto-imune como SPS, a imunoterapia pode ajudar a retardar a progressão da doença de Batten, diz o Dr. Pearce.

While the new findings are intriguing, more research is needed to determine what the loss of the CLN3 gene does in the body and how the autoimmune response may contribute to the symptoms and progression of juvenile Batten disease, says Dr. Pearce. Enquanto as novas descobertas são intrigantes, são necessárias mais pesquisas para determinar o que a perda do gene CLN3 faz no corpo e como a resposta auto-imune pode contribuir para os sintomas ea progressão da doença de Batten juvenil, diz o Dr. Pearce. He and his colleagues are planning studies to investigate these questions. Ele e seus colegas estão planejando estudos para investigar essas questões.

The NINDS is a component of the National Institutes of Health in Bethesda, Maryland, and is the nation's primary supporter of biomedical research on the brain and nervous system. O NINDS é um componente do National Institutes of Health em Bethesda, Maryland, e é apoiante principal da nação da pesquisa biomédica sobre o cérebro eo sistema nervoso.

*Chattopadhyay S, Ito M, Cooper JD, Brooks AI, Curran TM, Powers JM, Pearce DA. * Chattopadhyay S, M Ito, Cooper JD, Brooks AI, Curran TM, Powers JM, Pereira DA. "An Autoantibody Inhibitory to Glutamic Acid Decarboxylase in the Neurodegenerative Disorder Batten Disease." Human Molecular Genetics , June 1, 2002, Vol.11, No. 12, pp. 1421-1431. "Uma auto-anticorpos Inibitória a descarboxilase do ácido glutâmico na Neurodegenerativas Doença Transtorno Batten." Human Molecular Genetics, 01 de junho de 2002, Vol.11, n º 12, pp 1421-1431.





Reporters: for more information, contact Natalie Frazin, NINDS Office of Communications and Public Liaison, ph: 301-496-5751. Repórteres: para obter mais informações, entre em contato Natalie Frazin, NINDS Gabinete de Comunicação e Public Liaison ph,: 301-496-5751.


Defeito na síntese de óxido nítrico pode ser a causa da Batten


Defeito na síntese de óxido nítrico pode ser a causa da Batten



Fernando Rodrigues coordenou o estudo
Estudo publicado por investigadores portugueses sugere que a síntese defeituosa de óxido nítrico pode ter um papel central na patogénese do tipo mais comum de doença degenerativa juvenil fatal, a Batten. Esta descoberta permite uma melhor compreensão da doença de Batten e pode abrir portas para o desenvolvimento de novas formas de tratamento. A doença de Batten é a forma mais comum de Ceroido-lipofuscinose neuronal e está associada a mutações num gene denominado CLN3.


Os sintomas desta doença aparecem normalmente entre os 5 e os 10 anos de idade e podem incluir convulsões, cegueira, anomalias motoras, microcefalia, regressão neurológica e demência, tendo um resultado normalmente fatal no final da adolescência.
Os investigadores utilizaram modelos celulares simples da levedura Saccharomyces cerevisiae para fazer um estudo especificamente orientado para detectar o impacto em importantes mecanismos celulares da perda da função de Cln3, a proteína que se encontra alterada nos doentes.
Esta abordagem permitiu identificar que a disfunção de Cln3 resulta em níveis anormalmente baixos de óxido nítrico no interior da célula causados por um defeito no transporte e armazenamento do aminoácido arginina. Foi também demonstrado que por esta razão as células apresentam alterações nos mecanismos de resposta a agressões oxidativas externas e nos processos de indução de morte celular programada.
Defeito na síntese de óxido nítrico
Adicionalmente, os investigadores encontraram também uma correlação entre a alteração nos níveis de síntese de óxido nítrico e a severidade da doença, constituindo uma importante validação deste modelo de estudo e sugerindo que o defeito na síntese de óxido nítrico pode ter um papel importante no mecanismo patológico da Batten.
Esta investigação é o resultado de uma colaboração activa entre investigadores do ICVS em Braga, do Centro de Neurociências de Coimbra e do University of Rochester Medical Center em Nova Iorque, e constitui um importante passo para elucidar ao nível celular como é que mutações em Cln3 podem conduzir à Batten.
Nuno S. Osório, estudante de doutoramento do ICVS, é o primeiro autor do trabalho coordenado por Fernando Rodrigues (PhD) professor da Escola de Ciências da Saúde da Universidade do Minho e investigador do ICVS.
Devido ao reconhecimento da importância deste trabalho de investigação esta equipa tem já financiado pela Fundação para a Ciência e Tecnologia um projecto de três anos no qual irão prosseguir estudos utilizando modelos animais geneticamente manipulados e linhas celulares derivadas de pacientes humanos.
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